Centrale rol T-cel bij progressief verloop MS

T-cellen maken deel uit van ons afweersysteem. Ze beschermen tegen infecties, ook in de hersenen. Volgens Jeen Engelenburg, promovendus en onderzoeker aan het Nederlands Herseninstituut, lijkt de T-cel een centrale rol te spelen in het progressieve verloop van MS. Hij onderzocht samen met zijn team hoe T-cellen zich gedragen in gezonde hersenen en in de hersenen van mensen met MS. Het promotieonderzoek van Engelenburg is nu afgerond en levert nieuwe inzichten op die uiteindelijk kunnen bijdragen aan effectievere behandelingen, vooral in de late fase van de ziekte.

Jeen Engelenburg - T-cellen

Een uniek type T-cel in het brein

Genetisch onderzoek laat zien dat kleine variaties in T-cel genen de kans op MS vergroten. Toch zijn ook bij mensen zonder neurologische aandoening T-cellen in de hersenen aanwezig. Engelenburg onderzocht de vraag: ‘Wat maakt T-cellen in de hersenen uniek?’ Om dat te begrijpen vergeleek hij samen met postdoc Cheng-Chih Hsiao en de senioronderzoekers Joost Smolders en Jörg Hamann T-cellen uit het bloed en het brein van dezelfde 11 hersendonoren van de Nederlandse Hersenbank.

Uit grootschalige RNA-analyses blijkt dat hersen-T-cellen een duidelijk eigen profiel hebben. Ze gedragen zich als weefselresidente geheugencellen (TRM-cellen): langdurig aanwezig, aangepast aan hun omgeving en in staat snel te reageren wanneer dat nodig is. Opvallend is dat bepaalde eiwitten, zoals osteopontine en CD20, veel sterker voorkomen op T-cellen in het brein dan op T-cellen in het bloed. Dat geeft een beter beeld van hoe het immuunsysteem in de hersenen normaal gesproken werkt.

  • Bepaalde eiwitten, zoals osteopontine en CD20, komen veel sterker voor op T-cellen in het brein dan op T-cellen in het bloed.

De reis van T-cellen naar de hersenen

Om te begrijpen hoe T-cellen het brein binnendringen, werden cellen op verschillende plekken verzameld: uit het bloed, het hersenvocht, de hersenvliezen, de plexus choreoïdus (het gebied waar hersenvocht wordt aangemaakt) en het hersenweefsel zelf. Daaruit blijkt dat een specifieke groep T-cellen uit het bloed (CD49a+ cellen) bij voorkeur richting de hersenen trekt. Ook werd duidelijk dat T-cellen in het hersenvocht een ander profiel hebben dan T-cellen die zich echt in het hersenweefsel nestelen. Deze kennis is belangrijk voor het interpreteren van onderzoek bij mensen, waarin vaak alleen T-cellen uit het hersenvocht worden bestudeerd.

  • Een specifieke groep T-cellen uit het bloed (CD49a+ cellen) trekt bij voorkeur richting de hersenen.
  • T-cellen in het hersenvocht hebben een ander profiel dan T-cellen die zich in het hersenweefsel nestelen.

Hoe T-cellen veranderen bij MS

In de hersenen van mensen met MS worden veel meer T-cellen gezien, vooral in gebieden waar myeline wordt afgebroken. Het team onderzocht T-cellen uit MS-laesies en vergeleek die met T-cellen uit gezond ogend hersenweefsel. Aan hun gen-activiteit is nauwelijks verschil te zien: ze lijken sterk op reguliere TRM-cellen. Maar toch functioneren ze anders. De T-cellen in laesies bleken minder ontstekingsstoffen te maken dan verwacht. Dat wijst erop dat de omgeving van het MS-weefsel hun gedrag beïnvloedt.

Een factor die hierbij een rol kan spelen is osteopontine, een eiwit dat vaker in laesies voorkomt en mogelijk een remmende werking heeft op T-cellen. Hoewel osteopontine een complexe functie heeft, denken de onderzoekers dat osteopontine mogelijk een beschermend effect kan hebben bij MS, iets wat verder vervolgonderzoek verdient.

  • T-cellen in laesies maken minder ontstekingsstoffen dan verwacht. Het lijkt erop dat de omgeving van het MS-weefsel hun gedrag beïnvloedt.

Ontstekingshaarden in progressieve MS

Bij sommige mensen met vergevorderde MS blijken immuuncellen zich op te hopen in ruimten rondom bloedvaten, de zogenaamde perivasculaire ruimten. Deze ophopingen – “cuffs” – vormen lokale ontstekingshaarden. De onderzoekers zagen dat in deze cuffs niet alleen T-cellen maar ook veel B-cellen aanwezig zijn, vooral in gebieden met myelineafbraak. Het aantal B-cellen hangt sterk samen met de verhouding tussen verschillende typen T-cellen (CD4+ en CD8+) en met activatiemarkers (CD38+).

Deze B-cellen bleken soms, maar meestal niet, geïnfecteerd met het Epstein-Barr virus (EBV). Ook dragen ze het eiwit BTK, dat belangrijk is voor nieuwe behandelingen met BTK-remmers. De bevindingen laten zien dat er in de hersenen van mensen met progressieve MS een vorm van ontsteking bestaat die moeilijk bereikbaar is voor huidige medicijnen, omdat die de bloed-hersenbarrière maar beperkt passeren.

  • Ophopingen van immuuncellen in de ruimten rondom bloedvaten oftewel ‘cuffs’ vormen lokale ontstekingshaarden.
  • In de hersenen van mensen met progressieve MS bestaat een vorm van ontsteking die moeilijk bereikbaar is voor huidige medicijnen, omdat die de bloed-hersenbarrière maar beperkt passeren.

Verschillen tussen mensen met en zonder MS

In het laatste deel van het onderzoek vergeleek het team T-cellen en myeloïde cellen (ondersteunende afweercellen in de hersenen, zoals microglia en macrofagen) uit verschillende hersenlocaties van mensen met en zonder MS. De T-cellen die zieke of beschadigde cellen kunnen opruimen (de cytotoxische T-cellen) bleken sterk op elkaar te lijken in beide groepen. Maar de T-cellen die de afweer aansturen (de T-helpercellen) hadden bij mensen met MS een meer ontstekingsbevorderend profiel.

Daarnaast zagen de onderzoekers dat bepaalde opruimcellen van het immuunsysteem in de hersenvliezen en het gebied waar hersenvocht wordt gemaakt, meer gingen lijken op afweercellen uit het bloed. Dat wijst erop dat zelfs in een late fase van MS nog steeds nieuwe immuuncellen de grens-compartimenten van de hersenen binnendringen, wat ontstekingen in stand kan houden. Het gericht aanpakken van deze infiltratie is volgens de onderzoekers een belangrijke volgende stap voor toekomstige therapieën.

  • T-helpercellen lijken bij mensen met MS ontstekingen te bevorderen.
  • Zelfs in een late fase van MS dringen er nog nieuwe immuuncellen het brein binnen, wat de ontsteking in stand houdt.

Wat betekenen deze inzichten?

Het afgeronde onderzoek geeft een veel completer beeld van de rol van T-cellen in gezonde hersenen en bij MS. Met name laten deze onderzoeken zien dat het samenspel tussen de hersenomgeving en verschillende immuuncellen van belang zijn bij MS. Het verklaart deels waarom huidige behandelingen vooral in de vroege fase van de ziekte werken en waarom progressieve MS moeilijker te remmen is. Tegelijkertijd bieden de resultaten nieuwe aanknopingspunten, zoals CD49a+, osteopontine, BTK, specifieke T-helpercellen en de invloed van hersengrensgebieden. Deze inzichten kunnen helpen bij de ontwikkeling van therapieën die gericht zijn op het remmen van schadelijke ontstekingen, zonder de beschermende werking van het immuunsysteem te verstoren.

Dit werk, mede gefinancierd door het Nationaal MS Fonds, vormt een belangrijke basis voor het beter begrijpen en uiteindelijk stoppen van ziekteprogressie bij MS.

Publicaties

De resultaten van het onderzoek hebben inmiddels tot diverse wetenschappelijke publicaties geleid. Er zijn twee manuscripten in ontwikkeling en de resultaten worden opgeschreven in een proefschrift.

  • Engelenburg, H.J., Hsiao, C.C., Huitinga, I., Smolders, J., Hamann, J. Monocyte and CD4+ T cell perturbations occur at the borders of the advanced MS brain. In preparation.
  • Engelenburg, H.J., Westenbrink, E., Runderkamp, E., Marques, A.M., van Luijn, M.M., Hsiao, C.C., Huitinga, I., Hamann, J., Smolders, J. B-cell abundance in perivascular cuffs associates with local lesion activity in multiple sclerosis. Acta Neuropathol Commun 2026; In press.
  • Smolders, J., Hsiao, C.C., Huitinga, I., Hamann, J. Resident T cells in the healthy and multiple sclerosis brain. Trends Immunol 2026;Jan 7:S1471-4906(25)00314-X..
  • Hsiao, C.C., Engelenburg, H.J., van Puijfelik, F., van Luijn, M.M., Huitinga, I., Hamann, J., Smolders, J. Acquisition of residency programs by T cells entering the human brain. Cell Rep 2025;44:115960.
  • Hsiao, C.C., Engelenburg, H.J., Jongejan, A., Zhu, J., Zhang, B., Mingueneau, M., Moerland, P.D., Huitinga, I., Smolders, J., Hamann, J. Osteopontin associates with brain Trm-cell transcriptome and compartmentalization in donors with and without multiple sclerosis. iScience 2023;26:105785.
  • Bogers, L., Engelenburg, H.J., Janssen, M., Unger, P.P.A., Melief, M.J., Wierenga-Wolf, A.F., Hsiao, C.C., Mason, M.R.J., Hamann, J., van Langelaar, J., Smolders, J., van Luijn, M.M. Selective emergence of antibody-secreting cells in the multiple sclerosis brain. eBioMedicine 2023;89:104465.